自2012年起，美國癌癥學(xué)會(huì )，美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì )(ASCCP)和美國臨床病理學(xué)會(huì )(ASCP)在30至65歲婦女人群中推薦采用宮頸細胞學(xué)和高危型HPV聯(lián)合檢測作為宮頸癌篩查的方法^[1]。但2014年4月起，美國食品藥品管理局(FDA)通過(guò)了羅氏公司(Cobas)HPV檢測可單獨應用于25歲及以上婦女一線(xiàn)篩查，這種方法可直接導致宮頸細胞學(xué)在篩查中地位的下降，成為診療過(guò)程中分流病人的方法。FDA通過(guò)了羅氏HPV作為一線(xiàn)篩查主要是依據ATHENA臨床試驗的結果。該結果顯示宮頸癌篩查中單獨采用HPV檢查優(yōu)于單獨采用細胞學(xué)檢查，并且聯(lián)合篩查方法對提高子宮頸癌篩查效果非常有限(聯(lián)合篩查捕獲的患者中超過(guò)95%是依據HPV的陽(yáng)性結果)^[2,3]。2014年發(fā)表的基于Kaiser Permanente North California (KPNC)的數據亦顯示3年1次的HPV檢測較之3年1次的細胞學(xué)檢查，提高了對宮頸癌前病變的預防作用。然而，KPNC的資料同時(shí)顯示3年間隔的篩查雙陰性婦女的患宮頸癌風(fēng)險明顯低于單用HPV篩查(0.007：0.011，P=0.03)^[4]。同時(shí)，FDA發(fā)布的資料顯示經(jīng)驗證偏倚校正后Cobas HPV檢測，對于50歲以上人群CIN3及更重病變的檢測敏感性?xún)H為27%，40歲以上的敏感性為39%，而此年齡正是浸潤性宮頸癌最為高發(fā)的群體^[2]。

因此，不難預見(jiàn)學(xué)界對于HPV檢測應用于宮頸癌的原始或一線(xiàn)篩查意見(jiàn)存在巨大分歧和爭議。支持者認為HPV檢測比細胞學(xué)方法安全、有效，敏感，可替代細胞學(xué)做為宮頸癌一線(xiàn)篩查方法。然而，反對者則認為作為一線(xiàn)篩查的方法，HPV檢測的實(shí)際敏感性并沒(méi)有文獻中的數據理想。且單獨應用會(huì )忽略掉一部分本可以被聯(lián)合篩查所捕獲的宮頸病變。美國和歐洲西方國家50多年的經(jīng)驗已充分證明細胞學(xué)篩查或以細胞學(xué)為主結合反饋性HPV檢測對于A(yíng)SC-US婦女明顯的降低了這些國家婦女子宮頸癌的發(fā)生率。但是現在沒(méi)有真正的臨床資料和經(jīng)驗表明HPV檢測做為一線(xiàn)篩查可以有效的降低子宮頸癌的發(fā)生率。

許多反對HPV初篩的意見(jiàn)矛頭直指以往發(fā)表的文獻所采用的臨床試驗的設計缺陷。大部分的臨床試驗只得出對于CIN2/3及以上病變的檢出效果而并非宮頸癌本身^[5]。盡管CIN2/3被認為癌前病變，然而對于CIN2/3患者自然病史(如不進(jìn)行任何處理治療)研究則發(fā)現其實(shí)大多數CIN2/3病人并沒(méi)有發(fā)展成癌。即便是致癌性最強的HPV16 感染10 多年的癌癥累及危險僅為4%， 其他高危HPV感染10 多年的癌癥累及危險僅為1%或更小。 KPNC數據顯示宮頸癌患者診斷前5年基礎HPV檢測陰性率為31%(27/87)^[4]，其它的文獻也提到相似的結果[6-9]。一種可能的解釋是HPV的感染至發(fā)生鱗癌在有的病人僅需幾年，一個(gè)很短的過(guò)程，并非都需10年以上。如此之高的HPV陰性率不禁引起對單用HPV檢測做為宮頸癌篩查方案的置疑，更不用說(shuō)延長(cháng)了篩查的周期。

考慮到以往文獻數據以CIN2/3而非宮頸癌為篩查終點(diǎn)的局限。研究宮頸癌確診患者的前期HPV及細胞學(xué)結果顯得更為重要。近期美國一項多醫療中心研究顯示宮頸癌確診前1年內和1年到3年HPV陰性率分別達到9%和23%^[10] 。

來(lái)自美國本土以外的此類(lèi)研究數據雖然有限，但可選擇的病例量卻更為可觀(guān)。前文述及的美國18個(gè)大的醫院在2012年僅發(fā)現75例子宮頸癌病人組織學(xué)診斷前的三年內有HPV檢查史 ^[10]?？紤]到中國的宮頸癌患者的龐大群體(其發(fā)病率占全世界的14%)，故我們調查分析了3個(gè)大的中國醫療機構的臨床資料。第一份來(lái)自中國最大的婦產(chǎn)專(zhuān)科醫院―上海復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫院，第二份來(lái)自中國最大的CAP認證的獨立實(shí)驗室―廣州金域診斷實(shí)驗室，第三份來(lái)自國內較大規模的綜合性醫院--北京中日友好醫院。這些數據能夠幫助更好地理解HPV檢測篩查宮頸癌患者的局限性。部分作者雖同時(shí)參與到這些研究，但這是3個(gè)完全獨立的實(shí)驗，分別來(lái)自上海，廣州和北京3個(gè)中國最大的城市。

在第一項上海復旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫院的研究中^[11]，從2011年1月至2014年10月的46個(gè)月間，病理組織學(xué)診斷了共3714例宮頸癌，其中的525例有確診前3年內的HPV結果，均由HC2方法檢測。這525例中，238例同時(shí)有1年內的細胞學(xué)資料。組織學(xué)診斷1年內的HPV總的陰性率為15.5%(74/477)，細胞學(xué)的陰性率亦為15.5%(37/238)，兩項檢測同時(shí)陰性的僅有9例(3.9%)。相較于鱗癌，腺癌的HPV陰性率則更高(33%)。

第二項來(lái)自于廣州金域診斷實(shí)驗室的共計427例子宮頸癌病例^[12]，其組織學(xué)診斷前1年內HPV檢測陰性率為7.5%。其中鱗癌陰性率為5%，腺癌為25%。其中155例同時(shí)有宮頸細胞學(xué)結果，其陰性率僅為1.9%，而HPV檢測的陰性率為9.7%。18例腺癌的HPV陰性率為33%，細胞學(xué)陰性率為5.6%。

北京中日友好醫院的數據包括同時(shí)有1年內的細胞學(xué)和HPV結果的178例宮頸癌患者^[13]。臨床資料顯示，82%的患者是因陰道不規則出血或異常陰道分泌物前來(lái)就診。133例有HPV檢測史的病人中HPV陰性率為9.8%，120例有細胞學(xué)檢查史的病人中細胞學(xué)陰性率為16.7%，腺癌患者的HPV和細胞學(xué)的陰性率均顯著(zhù)高于鱗癌。78個(gè)病人中同時(shí)有HPV和細胞學(xué)檢查，雙陰性者僅為1.3%(1/78)。在這178例宮頸癌患者中， 11個(gè)病人沒(méi)有任何臨床癥狀是通過(guò)例行的婦科體檢而被發(fā)現。有趣的是，這11例患者的細胞學(xué)檢查均為陽(yáng)性，其中9例子宮頸鱗癌患者有近期HPV檢查結果，在組織學(xué)診斷前1個(gè)月有2例HPV檢測顯示陰性(22.2%)。這11例患者均經(jīng)手術(shù)證實(shí)為早期子宮頸癌，子宮切除后病人治愈，所以宮頸癌的篩查目的不僅在于發(fā)現癌前期病變，還包括發(fā)現早期子宮頸癌病例，而得到早期治療。這對于無(wú)常規篩查的人群就顯得更為重要。

與此同時(shí)，美國Quest診斷實(shí)驗室的一份大樣本雙篩查數據研究也顯示相似的結果：子宮頸癌組織學(xué)診斷前1年內HPV陰性率為18.6%(98/526)，細胞學(xué)陰性率為12.2%(64/526)，雙陰性者為5.5%(29/526)^[14]。

以上這些研究中，細胞學(xué)制片普遍采用液基方法。HPV檢測則多為HC2。我們總結了以上3個(gè)來(lái)自于中國和1個(gè)來(lái)自于美國Quest實(shí)驗室的數據，見(jiàn)表1。

總之，偶然發(fā)現的宮頸癌患者其組織學(xué)診斷前1年內(來(lái)自中國的病例大多在3個(gè)月內)有較高的HPV陰性率(14%)和細胞學(xué)陰性率(12%)。4個(gè)研究中共有263例宮頸腺癌，其中有69例(26.2%)確診前1年內的HPV為陰性結果。然而總的聯(lián)合細胞學(xué)和HPV篩查雙陰性?xún)H為3.6%。

結論

以上的研究數據來(lái)自于中國和美國人群。雖然人群分布有顯著(zhù)差異，但結果卻一致地支持ASC/ASCCP/ASCP在2012年發(fā)表的關(guān)于宮頸癌篩查指南中提到的聯(lián)合篩查優(yōu)于單獨使用高危型HPV篩查的觀(guān)點(diǎn)。當然作為一個(gè)國家的篩查指南必須要考慮到若干因素，而且會(huì )必然存在地區和國別的差異以及經(jīng)濟條件等。無(wú)論如何，制定篩查方案時(shí)應考慮到HPV檢測單獨使用不但特異性低的問(wèn)題，也會(huì )造成較多的偶發(fā)病例的漏診，而聯(lián)合篩查能最大程度地提高子宮頸癌篩查的敏感性。另外，我們最近的研究也提示宮頸細胞學(xué)檢查對于發(fā)現一些子宮內膜癌也可能起到一定作用^[15]。當然宮頸細胞學(xué)檢查的目的是篩查子宮頸癌而非子宮內膜癌。

參考文獻

1. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, et al; American Cancer Society; American Society for Colposcopy and Cervical Pathology; American Society for Clinical Pathology. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. Am J Clin Pathol. 2012;137(4):516–542.

2. 2014 Meeting Materials of the Microbiology Devices Panel; FDA Executive Summary: March 12, 2014 (PDF - 1.8MB); 

3. Wright TC, Stoler MH, Behrens CM, Sharma A, Zhang G, Wright TL. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: end of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol. 2015 Feb;136(2):189-97.

4. Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, et al. Cervical cancer risk for women undergoing concurrent testing for human papillomavirus and cervical cytology: a population-based study in routine clinical practice. Lancet Oncol. 2011;12(7):663–672.

5. Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, Petry KU, Szarewski A, Munk C, de Sanjose Naucler P, Lloveras B, Kjaer S, Cuzick J, van Ballegooijen M, Clavel C, Iftner T; Joint European Cohort Study. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ 2008;337.

6. Li Z, Austin RM, Guo M, Zhao C. Screening test results associated with cancer diagnoses in 287 women with cervical squamous cell carcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(12):1533–1540.

7. Naryshkin S, Austin RM. Limitations of widely used high-risk human papillomavirus laboratory-developed testing in cervical cancer screening. Drug, Healthc Patient Saf. 2012;4:167–72.

8. Kang WD, Kim CH, Co MK, et al. Comparison of Hybrid Capture II assay with the human papillomavirus DNA chip test for the detection of high-grade cervical lesions. Int J Gynecol Cancer. 2009;19(5):924–928.

9. Zhao C, Li Z, Austin RM. Cervical screening test results associated with histopathologic diagnoses of cervical glandular neoplasia. Am J Clin Pathol. 2013;140(1):47–54.

10. Zhao C, Li Z, Nayar R, et al. Prior high-risk human papillomavirus testing and Papanicolaou test results of 70 invasive cervical carcinomas diagnosed in 2012: results of a retrospective multicenter study. Arch Pathol Lab Med. 2015;139:184-188.

11. Tao X, Griffith CC, Zhou X, Wang Z, Yan Y, Li Z, Zhao C. History of high-risk HPV and Pap test results in a large cohort of patients with invasive cervical carcinoma: Experience from the largest women's hospital in China. Cancer Cytopathol. 2015 May 8. doi: 10.1002/cncy.21545. [Epub ahead of print]

12. Zheng B, Li Z, Griffith CC, Yan S, Chen C, Ding X, Liang X, Yang H, Zhao C. Prior high-risk HPV testing and Pap test results for 427 invasive cervical cancers in China's largest CAP-certified laboratory. Cancer Cytopathol. 2015 May 8. doi: 10.1002/cncy.21557. [Epub ahead of print]

13. Liang H, Griffith CC, Ma L, Ling B, Feng D, Li Z, Zhao Z. The sensitivity of Pap cytology and HPV testing to detect incident cervical cancer: Prior testing results in 178 patients with invasive cervical cancer at a large general hospital in ChinaJ Am Soc Cytopathol Published online: June 10 2015

14. Blatt AJ, Kennedy R, Luff RD, Austin RM, Rabin DS. Comparison of cervical cancer screening results among 256,648 women in multiple clinical practices. Cancer Cytopathol. 2015 May;123(5):282-8. doi: 10.1002/cncy.21544. Epub 2015 Apr 10.

15. Serdy K , Yildiz-Aktas I, Li Z, Zhao C. The value of Papanicolaou tests in the diagnosis of endometrial carcinoma: a large study cohort from an academic medical center. Am J Clin Pathol. Accepted July 2015

注：本文章所有作者與文章內容所涉及企業(yè)或產(chǎn)品無(wú)任何利益關(guān)系。