序

美國(guó)自從50年代起開(kāi)始宮頸癌細(xì)胞學(xué)篩查，多年來(lái)傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)篩查每年一次。1996年FDA通過(guò)液基細(xì)胞學(xué)在臨床上的應(yīng)用，且逐漸取代體液細(xì)胞學(xué)，1999年FDA通過(guò)認(rèn)證HPV檢測(cè)可做為ASC-US反饋檢查在篩查中輔助細(xì)胞學(xué)檢查；2003年FDA認(rèn)可HPV檢查可用于30歲及以上女性做為聯(lián)合篩查。2012 年美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)，美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)，美國(guó)臨床病理學(xué)會(huì)共同發(fā)布了修改的宮頸癌篩查指南指出：21-29歲細(xì)胞學(xué)篩查每三年一次；30-65歲優(yōu)先采用細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測(cè)每五年一次；或者單獨(dú)細(xì)胞學(xué)每三年一次。2014年的4月美國(guó)FDA批準(zhǔn)羅氏HPV檢查可用于25歲及以上婦女一線篩查或做為HPV單獨(dú)篩查。HPV16/18陽(yáng)性者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查，而非HPV16/18高危型HPV陽(yáng)性者則推薦做細(xì)胞學(xué)檢查分流。2018年8月美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）建議：21-29歲細(xì)胞學(xué)篩查每三年一次；30-65歲：①單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查每三年一次②單獨(dú)HPV檢測(cè)每五年一次③細(xì)胞學(xué)HPV聯(lián)合檢測(cè)每五年一次。這是第一次將單獨(dú)HPV檢測(cè)納入正式的篩查指南?，F(xiàn)在美國(guó)婦女宮頸癌篩查可選擇的方法分為：①21歲以上婦女可單獨(dú)應(yīng)用細(xì)胞學(xué)篩查②細(xì)胞學(xué)ASCUS婦女反饋HPV檢查③30歲及以上婦女細(xì)胞學(xué)/HPV聯(lián)合篩查④25歲及以上婦女單用Cobas HPV篩查⑤30歲及以上婦女單獨(dú)用HPV檢查篩查。

現(xiàn)在在美國(guó)學(xué)會(huì)、臨床醫(yī)生、研究者仍廣泛爭(zhēng)議，應(yīng)該用何種篩查方案才對(duì)婦女最有益。ASCCP《下生殖道疾病雜志》特別邀請(qǐng)不同意見(jiàn)的兩方專(zhuān)家對(duì)此進(jìn)行討論辯論，文章發(fā)表在7月份J Low Genit Tract Dis. 2019 Jul;23(3):205-209。羅甜、李娟醫(yī)生對(duì)此文章進(jìn)行翻譯.。美國(guó)每年新發(fā)宮頸癌病例1.2萬(wàn)，篩查歷史，醫(yī)療體系、篩查群體等與中國(guó)兩個(gè)國(guó)家有明顯不同。美國(guó)的篩查方案也不一定完全適合中國(guó)情況。另外，雖然在美國(guó)宮頸癌篩查臨床應(yīng)用可能逐漸改變，但至少在目前HPV一線篩查的病例還是極少見(jiàn)。 總之這些爭(zhēng)論觀點(diǎn)供大家參考。

趙澄泉 匹茲堡大學(xué)醫(yī)療中心病理學(xué)教授

細(xì)胞學(xué)在宮頸癌篩查中應(yīng)該扮演什么樣的角色?

Rebecca B. Perkins, MD, MS,1R. Marshall Austin, MD, PhD,2Chengquan Zhao, MD,2 Debbie Saslow, PhD,3 and L. Stewart Massad, MD4.

J Low Genit Tract Dis. 2019 Jul;23(3):205-209.

1Department of Obstetrics and Gynecology, Boston Medical Center/Boston University School of Medicine, Boston, MA,2Department of Pathology, Division of Gynecologic Pathology, Magee-Women's Hospital of University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pittsburgh, PA;3HPV & GYN American Cancer Society, Inc, Atlanta, GA; and4Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Washington University School of Medicine,St. Louis, MO

辯論主持陳述: Rebecca Perkins, Debbie Saslow

宮頸癌篩查項(xiàng)目的目的是找出無(wú)癥狀的患宮頸癌高風(fēng)險(xiǎn)的女性，以便讓她們接受針對(duì)宮頸病變的治療，以降低未來(lái)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。篩查需要一種敏感的、可重復(fù)的檢測(cè)方法，它可由由初級(jí)保健醫(yī)生進(jìn)行操作和完成，并且價(jià)格合理和損傷最小。數(shù)十年來(lái)，宮頸細(xì)胞學(xué)扮演了這一角色，但是隨著HPV對(duì)宮頸癌致病機(jī)理的了解，HPV檢測(cè)可以媲美或者有可能取代細(xì)胞學(xué)。

這場(chǎng)討論最初計(jì)劃是為繼續(xù)支持細(xì)胞學(xué)作為一個(gè)獨(dú)立的篩選方法的優(yōu)點(diǎn)而進(jìn)行辯論。然而，該領(lǐng)域已經(jīng)取得了足夠的進(jìn)展，正如2012年的篩查指南共識(shí)所述，專(zhuān)家們一致認(rèn)為細(xì)胞學(xué)結(jié)合HPV篩查比單純的細(xì)胞學(xué)篩查更有效。將HPV檢測(cè)納入宮頸癌篩查項(xiàng)目的原因包括提高癌前病變檢測(cè)的敏感性，并且減少篩查的次數(shù)。單獨(dú)的HPV檢測(cè)比單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)更敏感， HPV能檢出大約90%的癌前病變和癌癥，而細(xì)胞學(xué)一般只能檢出50% - 70%。雖然細(xì)胞學(xué)通常能檢測(cè)到癌癥和癌前病變，但細(xì)胞學(xué)的陰性預(yù)測(cè)值并不大；為了預(yù)防癌癥的發(fā)生，需要經(jīng)常進(jìn)行篩查。HPV檢測(cè)的高敏感性允許較長(zhǎng)的篩查間期，同時(shí)保持對(duì)間隔期間浸潤(rùn)性癌的高度保護(hù)。宮頸細(xì)胞學(xué)和HPV檢測(cè)的隨機(jī)試驗(yàn)一致顯示，HPV檢測(cè)可以更早地識(shí)別癌前病變，但轉(zhuǎn)診到陰道鏡檢查的比率類(lèi)似或略高。在美國(guó)，由于人口的大量流動(dòng)和失去隨訪的風(fēng)險(xiǎn)，癌前病變的早期檢測(cè)更重要。每5年一次HPV檢測(cè)比每3年一次細(xì)胞學(xué)檢測(cè)能產(chǎn)生較低的癌癥和癌前病變風(fēng)險(xiǎn)。尤其是在一系列陰性結(jié)果之后，隨著陰性結(jié)果的維持，篩查頻率逐漸減少到10年一次，間隔3到5年的2次陰性HPV結(jié)果比一次陰性結(jié)果預(yù)示更低的高級(jí)別癌前病變的風(fēng)險(xiǎn) (CIN 3 +)。此外，HPV在檢測(cè)腺的癌前病變方面優(yōu)于細(xì)胞學(xué)。由于這些原因，所有專(zhuān)家都同意HPV結(jié)合細(xì)胞學(xué)篩查優(yōu)于單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查?，F(xiàn)在的問(wèn)題是單獨(dú)用HPV作為一線篩查與細(xì)胞學(xué)/HPV共同篩查的比較，用HPV做一線篩查是用細(xì)胞學(xué)作為輔助檢查。

甲方: 應(yīng)用液基細(xì)胞學(xué)和HPV共同篩查進(jìn)行常規(guī)篩查能最大程度提供宮頸癌保護(hù)。討論者：R. Marshall Austin 和趙澄泉

雖然高級(jí)別CIN是宮頸消融或切除治療的首選目標(biāo)，也是宮頸篩查試驗(yàn)常用的監(jiān)測(cè)終點(diǎn)，在宮頸癌篩查試驗(yàn)中,任何宮頸癌篩查方法的有效性最終是通過(guò)長(zhǎng)期的觀察研究所建立，常規(guī)有效性衡量篩查方法是取決于它們降低宮頸癌篩查人群的發(fā)病率和死亡率的能力。宮頸癌篩查降低宮頸癌發(fā)病率和死亡率的能力的大多數(shù)長(zhǎng)期觀察證據(jù)都來(lái)自細(xì)胞學(xué)篩查項(xiàng)目。例如，來(lái)自英國(guó)的數(shù)據(jù)估計(jì)，他們的宮頸癌篩查項(xiàng)目已經(jīng)防止了70%的宮頸癌死亡。宮頸細(xì)胞學(xué)篩查可以說(shuō)是醫(yī)學(xué)史上最有效的癌癥篩查手段。   

過(guò)去幾十年里，大多數(shù)宮頸癌中致癌性HPV病原學(xué)所扮演的角色的認(rèn)識(shí), HPV疫苗作為新形式的初級(jí)預(yù)防的發(fā)展，可靠的高危HPV基因型檢測(cè)的發(fā)展，都極大的影響了宮頸癌預(yù)防工作。實(shí)驗(yàn)室中HPV檢測(cè)的應(yīng)用也隨之發(fā)生了變化，最初HPV檢測(cè)只是作為宮頸細(xì)胞學(xué)的輔助手段，最近美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)HPV可用于一線宮頸癌篩查。隨著荷蘭于2017年1月啟動(dòng)國(guó)家HPV初篩項(xiàng)目，澳大利亞于2017年12月啟動(dòng)類(lèi)似的項(xiàng)目，在未來(lái)10年里，HPV一線篩查對(duì)宮頸癌發(fā)生率和死亡率影響的真實(shí)數(shù)據(jù)應(yīng)該會(huì)積累出來(lái)。

從單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查向單獨(dú)HPV篩查的轉(zhuǎn)變，在很大程度上是由隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果推動(dòng)的，這些結(jié)果表明，在鑒別廣泛的高級(jí)別CIN時(shí)，hrHPV篩查通常比細(xì)胞學(xué)檢測(cè)靈敏度更高。最基本的假設(shè)是“子宮頸篩查項(xiàng)目的主要目標(biāo)是在癌癥發(fā)展之前發(fā)現(xiàn)癌前病變” 。因此，在子宮頸篩查試驗(yàn)中，提高對(duì)廣泛存在的宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)病變的檢測(cè)靈敏度，是相對(duì)少見(jiàn)浸潤(rùn)性宮頸癌的有效替代終點(diǎn)。這種假設(shè)的問(wèn)題在于無(wú)法知道哪些高級(jí)別病變最終會(huì)發(fā)展成癌癥。由于大多數(shù)CIN 2病變會(huì)消退，尤其是年輕女性，大約30%CIN 3在30年內(nèi)可能進(jìn)展為宮頸癌，許多高級(jí)別病變永遠(yuǎn)不需要治療。

因此，宮頸癌篩查的臨床相關(guān)目標(biāo)是檢測(cè)出那部分能發(fā)展成危及生命的浸潤(rùn)性宮頸癌的高級(jí)別上皮內(nèi)病變，這部分人群的檢測(cè)，稱(chēng)為篩查試驗(yàn)的敏感性，只能通過(guò)間隔期癌癥方法間接測(cè)量。唯一一項(xiàng)運(yùn)用間隔癌癥的方法比較HPV檢測(cè)和細(xì)胞學(xué)檢查的隨機(jī)宮頸癌篩查試驗(yàn)的結(jié)論是，HPV檢測(cè)與細(xì)胞學(xué)檢測(cè)比較，只是多檢測(cè)出了一些不能進(jìn)展為宮頸癌的高級(jí)別病變。而對(duì)于宮頸癌的病變而言，HPV檢測(cè)和細(xì)胞學(xué)檢查有相似的敏感性。雖然側(cè)重于篩選敏感性的建模研究更傾向于基于HPV的檢測(cè)，但側(cè)重于檢測(cè)敏感性的建模研究更傾向于單獨(dú)細(xì)胞學(xué)或細(xì)胞學(xué)/HPV聯(lián)合檢測(cè)策略。此外，關(guān)于以HPV檢測(cè)為一線篩查的檢測(cè)在檢測(cè)高級(jí)別上皮內(nèi)病變方面局限性的數(shù)據(jù)，盡管受到一些研究人員的爭(zhēng)論，但尚未得到廣泛承認(rèn)。

自從2003年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)以來(lái)，美國(guó)常規(guī)使用細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測(cè)的比例一直在增加。在幾個(gè)學(xué)會(huì)的共同指南中，聯(lián)合檢測(cè)為30至65歲婦女的首選篩查方法。然而，直到最近，美國(guó)對(duì)聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果的大型臨床研究主要來(lái)自于北加州凱薩(KPNC)實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)。自2003年以來(lái)，該實(shí)驗(yàn)室有120多萬(wàn)名30歲或以上的女性進(jìn)行了三年一次的常規(guī)細(xì)胞學(xué)/HPV聯(lián)合檢測(cè)。最近，KPNC資料的研究人員質(zhì)疑細(xì)胞學(xué)在聯(lián)合檢測(cè)中與單純HPV檢測(cè)相比所增加的額外作用有限。而與之相反的是匹茲堡醫(yī)療中心Magee婦女醫(yī)院（大的學(xué)術(shù)性婦女醫(yī)院）實(shí)驗(yàn)室最近的聯(lián)合檢測(cè)數(shù)據(jù)表明，細(xì)胞學(xué)比HPV檢測(cè)鑒定出更多的宮頸癌和CIN 3/AIS；HPV陰性/細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性的檢查史在宮頸癌患者為13.1%，CIN3/AIS患者為7.2%。這2個(gè)大的醫(yī)療體系實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞學(xué)檢查臨床應(yīng)用的不同可以部分解釋這些不同的發(fā)現(xiàn)。直到2009年，KPNC一直使用傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)而不是液基細(xì)胞學(xué)，并且細(xì)胞學(xué)和HPV檢測(cè)標(biāo)本是分別取樣，而Magee-婦女醫(yī)院長(zhǎng)久以來(lái)一直使用液基細(xì)胞學(xué)、而且細(xì)胞學(xué)和HPV檢查標(biāo)本來(lái)源于同一個(gè)取樣瓶。

選擇聯(lián)合檢測(cè)而不是單獨(dú)進(jìn)行HPV檢測(cè)的另一個(gè)原因是可能出現(xiàn)假陰性HPV結(jié)果。在組織學(xué)診斷癌癥前12個(gè)月比較HPV和細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果，在KPNC癌癥患者中，38%的HPV檢測(cè)陰性、細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性12.5%，在Magee-婦女醫(yī)院癌癥患者中，34%HPV陰性、細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性50%。在聯(lián)合檢測(cè)后不到12個(gè)月被診斷為癌癥的女性中，11%的KPNC患者的HPV檢測(cè)呈陰性，其中65%的細(xì)胞學(xué)檢查呈陽(yáng)性，16%的Magee-婦女醫(yī)院患者的HPV檢測(cè)呈陰性，其中70%的細(xì)胞學(xué)檢查呈陽(yáng)性。許多HPV陰性檢測(cè)結(jié)果是假陰性，可能因?yàn)椴《玖康突驂乃赖哪[瘤組織。最近有研究指出，高達(dá)5%的宮頸癌可能是真正的HPV陰性。美國(guó)和英國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)表聲明稱(chēng)， HPV檢測(cè)假陰性的問(wèn)題還未得到充分重視。這一點(diǎn)尤其值得關(guān)注，因?yàn)樵趲醉?xiàng)研究中，HPV陰性子宮頸癌已作為預(yù)后較差的子宮頸癌的亞類(lèi)，指出其診斷的潛在嚴(yán)重性。

乙方:聯(lián)合檢測(cè)比HPV檢測(cè)敏感性強(qiáng)，但不足以證明其使用的合理性。

討論者：L. Stewart Massad

這是一個(gè)不言而喻的事實(shí)，更頻繁的篩查將提高任何測(cè)試的敏感性。間隔三年的聯(lián)合篩查比間隔五年的更敏感。每年進(jìn)行一次巴氏檢測(cè)比每三年進(jìn)行一次更為敏感，盡管每10年單獨(dú)進(jìn)行一次試驗(yàn)可將宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)降低近65%。半年檢測(cè)一次必須比一年更敏感，就像每天測(cè)試必須比每周、每月測(cè)試更敏感一樣。所以我們?yōu)槭裁床唤ㄗh女性每天進(jìn)行HPV自我檢測(cè)呢？

答案在于篩選的幾個(gè)基本原則。篩查必須平衡敏感性和特異性，以可接受的成本為患者和社會(huì)提供篩查的價(jià)值。更頻繁的篩查檢測(cè)出更多的癌癥和癌癥病變，但需要更多的分診檢測(cè)，如陰道鏡，這增加了成本。特異性下降增加了篩查的危害，因?yàn)楦嗟年?yáng)性檢測(cè)呈假陽(yáng)性，而焦慮和檢查費(fèi)用并沒(méi)有降低癌癥發(fā)病率。在宮頸癌篩查中，使用一種低特異性的檢測(cè)意味著，如果沒(méi)有預(yù)防癌癥的益處，女性就會(huì)被貼上攜帶HPV的標(biāo)簽，這是一種通過(guò)性傳播的感染，會(huì)損害自尊和人際關(guān)系。許多檢測(cè)到的病灶確實(shí)存在，但最終會(huì)消退。治療這些病變會(huì)損傷子宮頸，使患者受到創(chuàng)傷，并增加成本，但對(duì)癌癥風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響。

追求絕對(duì)的敏感性違反了另一個(gè)核心篩查原則：沒(méi)有任何一個(gè)合理的宮頸癌預(yù)防計(jì)劃可以預(yù)防所有癌癥。由于更密集的篩查增加了對(duì)癌前病變和癌癥的檢測(cè)，逐漸的癌癥預(yù)防效益下降，假陽(yáng)性率逐漸增加。在國(guó)家癌癥研究院和KPNC的合作研究中，將宮頸檢測(cè)加入HPV檢測(cè)的好處已經(jīng)得到量化。研究人員發(fā)現(xiàn)，在HPV檢測(cè)中加入細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，每一百萬(wàn)接受篩查的女性中最多發(fā)現(xiàn)5個(gè)癌癥患者，許多是晚期的，并且她們可通過(guò)臨床應(yīng)能發(fā)現(xiàn)，而不是通過(guò)篩查。大約5%的宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果會(huì)是異常的，或者說(shuō)每一百萬(wàn)個(gè)篩查女性中5萬(wàn)會(huì)有宮頸細(xì)胞學(xué)異常。是指與單獨(dú)用HPV一線篩查相比，聯(lián)合篩查檢測(cè)宮頸癌可使一百萬(wàn)婦女需進(jìn)一步評(píng)估。

宮頸癌的預(yù)防依賴(lài)于反復(fù)檢查。連續(xù)的篩查循環(huán)將導(dǎo)致篩查的準(zhǔn)確性下降，因?yàn)橛衅胀ú∽兊膵D女被發(fā)現(xiàn)和治療。美國(guó)國(guó)家癌癥研究院KPNC合作合作研究者指出， CIN3+風(fēng)險(xiǎn)在連續(xù)單獨(dú)5年HPV檢測(cè)陰性和細(xì)胞學(xué)/HPV聯(lián)合檢測(cè)陰性相比后無(wú)差別。二者CIN3+風(fēng)險(xiǎn)第一次試驗(yàn)后分別為0.11%和0.10%，第二次試驗(yàn)后0.06%和0.05%，第三次測(cè)試后,分別為0.041%和0.035%。最重要的是，在第一次陰性試驗(yàn)后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌癥。這些結(jié)果都支持更長(zhǎng)的篩查間隔和HPV在篩查中的使用，因?yàn)橥ㄟ^(guò)連續(xù)幾輪篩查，高的陰性預(yù)測(cè)值基本上消除了易發(fā)生的癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。如果聯(lián)合檢測(cè)與單獨(dú)HPV篩查增加的敏感性被接受，那么隨后的篩查周期應(yīng)該僅包括HPV檢測(cè)，盡管這可能會(huì)使臨床醫(yī)生感到困惑。

如果KPNC的結(jié)果是以納入保險(xiǎn)為必要條件的婦女為實(shí)踐環(huán)境，慣例和監(jiān)測(cè)的推薦算法，他們的結(jié)論可能不具有普遍性。然而，KPNC結(jié)果似乎與更廣泛的新墨西哥州HPV/細(xì)胞學(xué)項(xiàng)目中獲得的結(jié)果一致，即CIN 3+風(fēng)險(xiǎn)在不同風(fēng)險(xiǎn)人群相似。雖然行為風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)在測(cè)試異常率的差異中起調(diào)節(jié)作用，但試驗(yàn)的準(zhǔn)確性在不同人群中似乎是相同的。

估計(jì)在美國(guó)，在應(yīng)用HPV檢測(cè)之前以細(xì)胞學(xué)為主的篩查每年涉及3000多萬(wàn)次篩查檢測(cè)，每年的總成本超過(guò)20億美元。雖然用HPV一線篩查替代聯(lián)合檢測(cè)將繼續(xù)是昂貴的且需宮頸細(xì)胞學(xué)作為分診檢查項(xiàng)目，細(xì)胞病理學(xué)家和實(shí)驗(yàn)室可能會(huì)大幅度收入減少。因此，當(dāng)有人提出繼續(xù)實(shí)行聯(lián)合測(cè)試的理由時(shí)，評(píng)估政策倡導(dǎo)者的潛在偏見(jiàn)是至關(guān)重要的。細(xì)胞病理學(xué)組織和生產(chǎn)只有細(xì)胞學(xué)或聯(lián)合檢測(cè)試劑設(shè)備的公司將繼續(xù)支持聯(lián)合檢測(cè)，以增加在癌癥篩查中公司的效益，而公共衛(wèi)生組織將在審查相同的數(shù)據(jù)后得出相反的結(jié)論。這些觀點(diǎn)構(gòu)成了2018年美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組篩查指南的基礎(chǔ)，該指南更傾向于5年HPV初篩(或3年細(xì)胞學(xué)檢測(cè))，而不是細(xì)胞學(xué)/HPV聯(lián)合檢測(cè)。工作組的結(jié)論是，“作為一種替代策略，聯(lián)合測(cè)試也顯示出了類(lèi)似的有效性，但是與單獨(dú)細(xì)胞學(xué)或單獨(dú)HPV檢測(cè)相比，聯(lián)合篩查可能導(dǎo)致更多的檢查，如果女性在30歲之前還沒(méi)有接觸HPV前接觸疫苗，細(xì)胞學(xué)檢查的準(zhǔn)確度將會(huì)下降，而HPV分型檢測(cè)的價(jià)值應(yīng)該會(huì)提高。”這將進(jìn)一步支持應(yīng)用HPV單獨(dú)篩查而不是聯(lián)合篩查。

Drs. Austin and Zhao反駁

細(xì)胞學(xué)仍然是子宮頸癌篩查中有最長(zhǎng)期的有效，有觀察數(shù)據(jù)的檢測(cè)，證明其有能力大幅降低篩查人群中的子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。相比之下，HPV初篩在宮頸癌的發(fā)病率和死亡率方面所謂的優(yōu)勢(shì)主要基于模擬模型（或臨床試驗(yàn)）。最近在荷蘭和澳大利亞啟動(dòng)的HPV初篩項(xiàng)目對(duì)這些國(guó)家宮頸癌發(fā)病率、分期和死亡率影響的可靠長(zhǎng)期觀察數(shù)據(jù)，可能需要至少10年的時(shí)間才能知曉。到目前為止，世界范圍內(nèi)僅有的一項(xiàng)隨機(jī)宮頸癌篩查試驗(yàn)，采用間隔癌癥方法，專(zhuān)門(mén)測(cè)量HPV檢測(cè)和細(xì)胞學(xué)篩查試驗(yàn)對(duì)檢查癌癥的敏感性，從而避免因檢測(cè)常見(jiàn)的非進(jìn)展性高級(jí)別上皮內(nèi)病變而導(dǎo)致的過(guò)度診斷偏差；本臨床試驗(yàn)的結(jié)論是，HPV檢測(cè)與細(xì)胞學(xué)檢測(cè)相比，更多的檢測(cè)出非進(jìn)展性上皮內(nèi)高級(jí)病變。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，新西蘭流行病學(xué)家建模者Brian Cox和Mary Jane Sneyd提出了模型提示十年里從每隔2年細(xì)胞學(xué)到每隔5年HPV檢測(cè)的轉(zhuǎn)變可能使宮頸癌的發(fā)病率增加至39%，尤其是更長(zhǎng)間隔可導(dǎo)致更少的女性按時(shí)參加篩查。

當(dāng)細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測(cè)使用液體細(xì)胞學(xué)和同一樣品進(jìn)行HPV檢測(cè)時(shí)，使婦女切由受過(guò)專(zhuān)業(yè)訓(xùn)練的細(xì)胞技術(shù)員和病理醫(yī)生閱片，與單獨(dú)進(jìn)行HPV檢測(cè)相比， CIN3/AIS/癌癥的檢測(cè)率可增加很多。規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的患者和臨床醫(yī)生可能會(huì)在一段時(shí)間內(nèi)繼續(xù)偏愛(ài)宮頸癌篩查方法，即細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測(cè)，其中包括醫(yī)學(xué)界歷史上最成功的已被證實(shí)的癌癥篩查測(cè)試—根據(jù)細(xì)胞學(xué)。

Dr. Massad反駁

與HPV檢測(cè)相比，聯(lián)合檢測(cè)在癌癥預(yù)防方面的增量效益并不足以證明其增加的財(cái)務(wù)和心理社會(huì)成本是合理的。Austin和Zhao醫(yī)生認(rèn)為，在聯(lián)合檢測(cè)和HPV篩查的前瞻性試驗(yàn)顯示出相當(dāng)?shù)男Ч?，必須假定?lián)合檢測(cè)優(yōu)于HPV篩查。然而，對(duì)于公共衛(wèi)生評(píng)估，對(duì)臨床環(huán)境中前瞻性收集的大量數(shù)據(jù)集的分析提供了宮頸癌終點(diǎn)的有用評(píng)估，并展示了測(cè)試如何在實(shí)踐中表現(xiàn)。這些臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在5年的篩查周期中，聯(lián)合檢測(cè)僅比HPV單獨(dú)檢測(cè)CIN 3+風(fēng)險(xiǎn)降低3例/10,000名篩查女性，癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低5例/100,000名篩查女性。

此外，HPV篩查的益處是累積的。在KPNC診斷為癌癥的大多數(shù)婦女是新患者；在篩查婦女中HPV檢測(cè)增加細(xì)胞學(xué)檢查，每年每百萬(wàn)篩查婦女中最多可預(yù)防5例宮頸癌。建模研究表明，在篩查的一生中，聯(lián)合檢測(cè)與HPV檢測(cè)相比，每10萬(wàn)名接受篩查的女性中，癌癥患者減少5例，癌癥死亡人數(shù)減少2例，但假陽(yáng)性結(jié)果和額外陰道鏡約增加50%。僅HPV單獨(dú)檢測(cè)就需要640次陰道鏡來(lái)預(yù)防一例癌癥，而在聯(lián)合檢測(cè)方案中，每預(yù)防一例癌癥就需要近1000次陰道鏡。陰道鏡檢查是宮頸癌篩查中具有損傷性的檢查步驟，包括活檢引起的疼痛、出血、關(guān)系破裂、治療后出血、宮頸損傷，以及膀胱和腸道的罕見(jiàn)損傷。無(wú)效的篩查引起的損傷總體說(shuō)來(lái)大于癌癥本身。這些研究結(jié)果是在應(yīng)用HPV疫苗接種前獲得的數(shù)據(jù)，而疫苗的應(yīng)用這將降低癌癥流行，從而降低細(xì)胞學(xué)篩查的準(zhǔn)確性。Austin和Zhao醫(yī)生同時(shí)認(rèn)為，HPV篩查過(guò)度診斷了那些最終會(huì)注定消退的病變，而忽略了HPV陰性的癌癥。然而，HPV基因分型可大大減少或消除過(guò)度診斷，而非常少的真正HPV陰性宮頸癌可能代表不適合于通過(guò)篩查來(lái)預(yù)防的疾病。

最后，因?yàn)榇蠖鄶?shù)患子宮頸癌的婦女是因?yàn)殄e(cuò)過(guò)了全部的篩查機(jī)會(huì)才患癌，篩查政策的微小調(diào)整對(duì)降低子宮頸癌死亡風(fēng)險(xiǎn)幾乎沒(méi)有什么作用。在接受篩查的婦女中，大多數(shù)可預(yù)防的癌癥的發(fā)生不是因?yàn)楹Y查試驗(yàn)不夠敏感，而是因?yàn)槲覀冏鳛榕R床醫(yī)生沒(méi)有正確的處理異常檢查結(jié)果。財(cái)政資源應(yīng)用于增加篩查參與率和確保適當(dāng)和及時(shí)的管理，而不是對(duì)參加篩查的婦女進(jìn)行額外的檢測(cè)。

總結(jié)：Rebecca Perkins和Debbie Saslow

Drs.Austin, Zhao和Massad一致認(rèn)為，基于HPV的篩查優(yōu)于單純的細(xì)胞學(xué)篩查。HPV檢測(cè)比細(xì)胞學(xué)檢測(cè)更敏感，而且需要較少的篩查試驗(yàn)就能提供更好的癌癥保護(hù)。然而，仍有約1/3美國(guó)婦女僅用單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查，這可能是由于經(jīng)濟(jì)原因。然而，事實(shí)仍然是，當(dāng)應(yīng)用我們用來(lái)判斷篩查測(cè)試的指標(biāo)時(shí)，HPV檢測(cè)比單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)更好。

那么，細(xì)胞學(xué)檢查是否應(yīng)該簡(jiǎn)單地被HPV檢測(cè)所取代，還是應(yīng)該同時(shí)使用這兩種檢測(cè)方法來(lái)進(jìn)行篩查? Austin and Zhao醫(yī)生認(rèn)為，細(xì)胞學(xué)在檢測(cè)宮頸癌方面發(fā)揮著重要作用，尤其是常見(jiàn)癌癥，以及在少見(jiàn)情況下可能檢測(cè)出HPV陰性的宮頸癌。Massad醫(yī)生認(rèn)為，HPV檢查可以檢測(cè)出絕大多數(shù)的癌前病變和宮頸癌，聯(lián)合檢測(cè)增加檢測(cè)的敏感性，不足以證明在所有女性中同時(shí)進(jìn)行這兩種檢測(cè)所需的醫(yī)療成本和患者負(fù)擔(dān)是合理的。此外，他解釋說(shuō)，隨著年輕女性在接觸HPV之前接種疫苗進(jìn)入篩查人群，以及老年女性反復(fù)接受HPV篩查，癌前病變發(fā)病率將大幅下降。這又將聯(lián)合篩查的優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步減低。

那么，預(yù)防宮頸癌最好的篩查方案是什么? Austin，Zhao和Massad醫(yī)生一致認(rèn)為，與單純細(xì)胞學(xué)相比，包含HPV的篩查（聯(lián)合檢測(cè)和/或HPV為主導(dǎo)的篩查）可提高宮頸癌和癌前病變的檢測(cè)。應(yīng)做出努力使美國(guó)和世界上所有的婦女能夠獲得負(fù)擔(dān)得起的基于HPV的篩查。

翻譯：羅甜

審閱：李娟 濟(jì)南市婦幼保健院

責(zé)任編輯: 華夏病理